Turbulences épistémiques et perturbateurs endocriniens #3 Vers une toxicologie combinatoire

Francis Chateauraynaud et Josquin Debaz

Les recherches menées en sociologie des controverses se réfèrent très souvent à John Dewey et à sa théorie de l’enquête (1938). Par « enquête », le philosophe pragmatiste entendait :

la transformation contrôlée ou dirigée d’une situation indéterminée en une situation qui est si déterminée en ses distinctions et relations constitutives qu’elle convertit les éléments de la situation originelle en un tout unifié1

Il ne s’agit pas d’éliminer toute possibilité de preuve ou de clôture des épreuves de vérité, comme porte à le croire le soupçon de lien intime entre pragmatisme et relativisme – au demeurant complètement à côté du sujet – mais bien de saisir le travail de la preuve comme un processus à travers lequel une personne ou un groupe, une communauté d’enquêteurs, confrontée à une situation « indéterminée », « opaque » ou « problématique » engage une série d’expérimentations, faisant jouer à plein le raisonnement abductif, fait d’hypothèses et de questions,  de prémisses et de règles d’inférence évolutives. Après avoir abordé la mise à l’agenda des perturbateurs endocriniens (volet #1)  puis décortiqué l’expression d’« effet cocktail » (volet #2), nous allons voir comment les chemins empruntés par les scientifiques et les experts aux prises avec les effets des combinaisons de substances relèvent pleinement de la logique d’enquête collective permettant à la fois une reproblématisation et un accroissement collaboratif des connaissances.

"There are many questions, of course, that won't be answered till the autopsy" (dessin humoristique projeté par Philippe Grandjean, EEA, COpenhague, avril 2012)

« There are many questions, of course, that won’t be answered till the autopsy » (dessin humoristique projeté par Philippe Grandjean, EEA, COpenhague, avril 2012) 

 

D’une toxicologie borgne, reine au pays des normes aveugles, à une toxicologie combinatoire

Au laboratoire du toxicologue, l’usage dominant consiste à isoler les molécules pour en étudier les effets spécifiques. Mais le problème qui se pose aux sciences de l’environnement est de savoir ce que deviennent des molécules une fois libérées dans les écosystèmes. Et celui qu’affrontent les sciences sanitaires n’est pas moins redoutable, puisqu’il s’agit de comprendre leurs interactions avec une foule d’autres molécules dans l’organisme. Le vertige saisit alors au regard du nombre de molécules mises en circulation lors des dernières décennies qui viennent s’ajouter à toutes les possibilités de combinaison potentiellement évaluables. Si l’approche combinatoire est souhaitable dans un premier temps, le concept invite cependant à une profonde réflexion sur les méthodes d’évaluation à mettre en œuvre.

Par définition, il s’agit d’étudier la toxicité des mélanges, mais plusieurs choses se superposent, se mêlent ou interfèrent : parler de multi-causalité, d’effet cumulatif, d’effet combiné ou d’interactions entre substances n’engage pas exactement dans les mêmes fils de raisonnement et les mêmes épreuves scientifiques. La diffusion de la notion d’ « effet cocktail » dans les arènes publiques conduit à l’évidence à des usages interprétatifs multiples. Par exemple, l’effet visé correspond-il à un effet de nouvelles substances produites par des réactions physico-chimiques entre les substances originelles ou à un effet biologique particulier déclenché par la coprésence de ces substances ? Ou plus simplement s’agit-il de dire qu’il ne faut pas évaluer la substance active seule mais le produit commercialisé qui en contient plusieurs ? Esquisser la généalogie de ces questions n’est donc pas aussi simple qu’il ne paraît : d’un côté, on peut tabler sur des équivalences entre expressions (effets combinés, effets mélange ou effets cocktail par exemple) ; de l’autre, on peut tomber sur des logiques ou des modèles qui, malgré un air de famille, diffèrent assez fortement, comme lorsque des auteurs s’intéressent à des « interactions entre substances », dans l’organisme ou dans l’environnement, parlant soit d’effet systémique, soit d’ effet synergie, ou, au contraire, d’antagonisme entre les substances – par exemple pour leur réponse physiologique.

Tout dépend donc de la manière dont on prend cette affaire de cocktail : car dans le dossier de l’amiante par exemple, on trouve très tôt de multiples observations, études, discussions et recommandations relatives aux interactions amiante–tabac ou amiante–alcool, ou, pire bien sûr, amiante-tabac-alcool. Et en miroir de ce qui relève parfois d’une dramatisation du cocktail, on assiste à la production d’un ressort de relativisation de chacun des facteurs de risque.

Au cours des trente dernières années, nos connaissances sur le cancer ont progressé et il est maintenant généralement admis que la cancérogenèse est un processus complexe comprenant deux grandes étapes: le déclenchement et le développement. Le déclenchement correspond à une modification de la cellule, associée à une détérioration ou à un changement du système de réplication de 1’ADN, tandis que le développement nécessite un certain nombre de conditions pour que le tissu devienne cancéreux. Ce modèle théorique a conduit à diviser les agents chimiques en deux catégories: ceux qui attaquent directement le matériel génétique, à savoir les agents génotoxiques (les agents de déclenchement), et ceux qui agissent de manière indirecte (les agents de développement). Les effets conjugués du tabac et de l’amiante en constituent un bon exemple. Dans le cas du cancer du poumon, la cigarette est considérée comme l’agent de déclenchement et l’amiante comme l’agent de développement. De même, selon une recherche récente visant à expliquer pourquoi l’on retrouve des taux de cancer différents chez les travailleurs de l’amiante des secteurs textile et minier, l’huile minérale anciennement utilisée dans les usines textiles pourrait jouer un rôle dans le déclenchement et le développement de la maladie. Tout comme les scientifiques sont incapables d’expliquer pourquoi certaines personnes sont touchées et d’autres non, même si elles sont toutes exposées à la même concentration de produit, l’interaction des différentes substances complique le problème.2

Ce bloc argumentatif développé par un institut qui agissait clairement au service de l’industrie de l’amiante, restée longtemps très puissante au Québec, montre à la fois un travail de hiérarchisation des différents agents, ici déclenchement versus développement, et un usage défensif de l’interaction entre les substances : l’amiante seul ne suffit pas à la cancérogenèse. Dans un texte de l’EPA, quelques années plus tard, la complication s’est transformée en synergie :

For lung cancer, the effect of tobacco smoking in combination with asbestos exposure appears to be synergistic by approximately fivefold 60. Occupational exposure may also be associated with increased risk of gastrointestinal malignancies. Attention should be focused on those populations with continual exposure and documented health effects3

Dans le dossier nucléaire, terreau historiquement de la problématique des faibles doses, les effets cocktails ne sont pas thématisés directement, du moins dans le sens toxicologique qui nous intéresse ici, mais l’idée de cocktail de radioéléments est bien présente. Un exemple saisi sous la plume d’un contre-expert notoire, aujourd’hui disparu, Roger Belbéoch :

Rappelons qu’en mai 1991 cette Agence annonçait que Tchernobyl n’avait eu aucun effet sanitaire sur les habitants des zones contaminées en dehors d’un stress important. C’est le message qui a été transmis par la conférence de l’Agence Internationale de l’Énergie Atomique (AIEA) tenue à Vienne en avril 1996 et retransmis dans les médias français. Rappelons qu’en mai 1991 cette Agence annonçait que Tchernobyl n’avait eu aucun effet sanitaire sur les habitants des zones contaminées en dehors d’un stress important. Tout se passe comme si les césium, strontium, ruthénium etc. radioactifs, les particules « chaudes » qui renferment du plutonium, tout ce cocktail de radionucléides que tant les enfants que les adultes ont inhalés et ingérés et continuent d’ingérer dans les zones contaminées n’avait aucun effet biologique. Chez nous de grands professeurs de médecine nucléaire, par ailleurs spécialistes de la thyroïde, l’affirment avec autorité. « Ces radionucléides, autres que les iodes, comme le césium par exemple, ne vont pas sur un organe particulier, ils vont partout », [ ce n’est pas vrai pour le strontium ] alors selon ces « spécialistes » il en résulte que leur action sur l’organisme est nulle.. En somme tous ces comités de radioprotection qui édifient modèle sur modèle pour tenir compte du métabolisme des radioéléments dans le corps (en les modifiant éventuellement d’une publication à une autre) se compliquent bien l’existence : il n’y a aucun effet selon ces éminents médecins lorsqu’un radioélément ne se fixe pas sur un organe particulier mais affecte la totalité du corps.4

Après plusieurs sessions d’interrogation, l’attention du logiciel Marlowe a été retenue par un texte du Centre national d’information indépendante sur les déchets (Cniid), « L’Europe s’intéresse enfin à l’effet « cocktail » des polluants », daté du 21 décembre 2009. Le voici in extenso :

L’effet « cocktail » est l’expression généralement employée pour parler des effets sur la santé de plusieurs polluants chimiques mélangés : des molécules prises séparément peuvent voir leur toxicité augmenter lorsqu’elles sont combinées, par exemple au cours d’une combustion. Les émissions des incinérateurs de déchets ménagers ou de déchets dangereux, avec leurs centaines de polluants différents (dioxines, métaux lourds, particules, HAP,…), pourraient donc être responsables de ces effets dits « cocktail ». Ces effets ne sont pas mesurés aujourd’hui, mais l’Europe s’intéresse enfin à cette problématique. La présidence danoise de l’UE, au mois de juin, puis la présidence suédoise se sont emparées de la question. […] Ces « cocktails » chimiques jouent notamment le rôle de perturbateurs endocriniens avec pour conséquences des effets sur la reproduction, le développement du foetus et d’autres répercussions graves, comme le mentionne le Conseil européen. Il est important de souligner que la présidence suédoise cite l’incinération des déchets (et la production de plastiques) comme sources potentielles de ces effets, ce que le Cniid et d’autres associations répètent depuis longtemps. La difficulté à mettre en évidence ces effets est peut-être ce qui « sauve » momentanément l’incinération et qui empêche de prendre des mesures drastiques pour réduire le recours à ce traitement. L’InVS a mis en évidence en 2008 des risques d’apparition de certains cancers autour des incinérateurs ayant fonctionné dans les années 1990 sans incriminer aucune molécule en particulier. Et pour cause, plusieurs molécules sont probablement « co-responsables » de ces effets. À quand une étude aussi vaste des effets de l’incinération sur la reproduction ?

Autre trouvaille notable de Marlowe dans la collection de corpus : une intervention de Jean-François Narbonne, toxicologue, dans le journal Sud Ouest en 20055 donne un point de vue assez clair de la problématique. Il commence par replacer la question dans l’histoire de la régulation des chimiques depuis les années 1970 :

Durant les années 70-80, nous avons utilisé massivement des pesticides organochlorés, souvent considérés comme peu toxiques dans l’immédiat, mais dont les effets à long terme pour l’homme et l’environnement étaient largement sous-estimés. De grosses pollutions environnementales en ont résulté. Peu ou pas dégradables, ces produits finissent par se retrouver dans l’organisme humain via les chaînes alimentaires. Leur remplacement par des produits biodégradables n’a pas forcément été bénéfique. Le nombre de composés déversés a fortement augmenté (détergents, médicaments, plastiques…) et nous nous trouvons exposés à des cocktails que même l’analyse chimique a du mal à identifier.

Il décrit ensuite la fatigue du modèle toxicologique fasse à des exigences toujours plus élevées en matière d’évaluation des risques :

L’innocuité des produits chimiques déversés dans l’environnement est de fait basée sur une approche théorique dérivant des valeurs limites « acceptables » de tests réalisés en laboratoire sur des espèces modèles (le rat et le chien pour la toxicologie humaine, une algue et un poisson pour la toxicologie environnementale). Or, ces tests, très coûteux pour les industriels (on parle de 150 millions d’euros pour tester un pesticide), sont en fait peu pertinents, car basés sur des espèces choisies pour des commodités d’élevage ou de laboratoire et non pour leur adéquation comme modèle de l’homme et, à plus forte raison, de représentativité des écosystèmes. La moindre des choses serait que cette première phase de l’évaluation des risques soit complétée par une observation de terrain venant constater la réalité de cette innocuité théorique.

Il s’agit dès lors de complémenter l’expertise du laboratoire par toutes les compétences et les connaissances utiles, celles des autres disciplines et celles remontant du « terrain » :

Cette évaluation de terrain est encore balbutiante pour la santé humaine et pratiquement inexistante pour l’environnement. Sur ce point il existe pourtant de nombreux observateurs de l’environnement comme les associations naturalistes, les pêcheurs, les chasseurs, les agriculteurs, sans oublier les organismes publics comme les Agences de l’eau, le Cemagref, l’Ineris ou l’Ifremer, qui mériteraient d’être mis en réseau pour produire de vraies données sur l’état de notre santé et de notre environnement.

Il déplore l’enlisement de l’évaluation des risques dans une logique technique unique, qui loin de donner une réelle garantie de protection, est en outre inadaptée économiquement aux nouvelles échelles en terme de finesse de la mesure, de nombre de substances et de nombre de points de mesure :

Les outils de l’évaluation des risques doivent aussi subir une profonde évolution, car l’application tous azimuts des techniques actuelles aboutit à des « usines à gaz » ruineuses et, qui plus est, non pertinentes. Que dire, par exemple, de l’objectif de surveillance de plus de 300 molécules chimiques dans plus de 10 000 points d’eau en France ? Quel prix pour quel niveau de risques quand on sait qu’il s’agit en fait de contrôles se référant à des normes chimiques ne tenant pas compte des effets cocktails, ni des variations de sensibilité du milieu récepteur ? Depuis vingt ans, le développement des connaissances en toxicologie moléculaire et en technologie analytique a permis de formidables progrès dans les outils mis à la disposition de l’évaluation des risques. Par exemple, les techniques de biosurveillance (marqueurs d’exposition et d’effets) sont capables d’affiner les observations de terrain et d’aborder les effets de cocktails de substances. Les consommateurs demandent avec bon sens aux industriels d’évaluer les risques liés à l’usage des molécules chimiques mises sur le marché, ce à quoi il est répondu que tester plus de 30 000 molécules avec les protocoles officiels serait d’un coût insupportable.

Il conclut en plaidant pour une remise à plat du système et l’abandon des techniques dépassées, qui ne peuvent plus servir, selon lui, qu’à minimiser le risque pour rassurer :

Les deux parties ont raison, et on ne sortira du blocage qu’en décidant de réformer les protocoles d’essais. Il s’agit donc d’une refonte complète de notre système d’évaluation des risques, à la fois sur le plan de son organisation et de ses techniques. Les outils mis au point dans les années 50 sont maintenant obsolètes, et l’on sait désormais que le rat n’est pas un bon modèle pour l’homme. De plus, pour les effets à long terme, il est impossible d’extrapoler à l’homme les résultats obtenus sur des espèces à courte durée de vie. Il faut donner de vraies réponses aux citoyens sur les risques liés à la pollution et changer un système dépassé, à moins de rechercher volontairement une minimisation des risques, c’est-à-dire utiliser des tests peu sensibles ou inadéquats pour assurer une évaluation de façade servant à rassurer faussement le public.

Dans la Communication de la Commission européenne au Conseil intitulée Les effets combinés des produits chimiques du 31 mai 20126, la Commission répond à la question posée par le Conseil le 22 décembre 20097) concernant la nécessité de changer la législation pour intégrer ces expositions multiples en s’appuyant notamment sur l’étude State of the Art Report on Mixture Toxicity. Il conclut que « la législation européenne en vigueur ne prévoit pas d’évaluation globale et intégrée des effets cumulés de différentes substances chimiques qui tienne compte des diverses voies d’exposition », mais que les garanties sont suffisantes en ce qui concerne les « limites de sécurité » établies pour la santé humaine, dans le cas de substances « ayant des modes d’action indépendants ». Dans le cas de « substances ayant des modes d’action similaire », ces limites devraient intégrer une approche cumulative8. C’est uniquement dans le cadre des conséquences écosystémiques que la Commission envisage un examen des interactions quelque soit la proximité des modes d’action des molécules. Ces changements doivent évidemment s’inscrire dans le cadre des procédures européennes en cours, le règlement REACH en particulier, et respecter une série d’autres contraintes, comme la prise en compte des coûts d’une surestimation des effets lorsqu’en situation d’incertitude le cumul est envisagé comme solution par défaut, ou encore la réduction des essais sur les animaux vertébrés.

L’EFSA répond à la Commission en mars 2013 en publiant un avis sur les pertubarteurs endocriniens9. Dans son communiqué du 20 mars, elle indique que

les tests existants se révèlent généralement adéquats pour les mammifères et les poissons et, dans une moindre mesure, pour les oiseaux et les amphibiens, et couvrent quatre voies endocriniennes importantes. Cependant, un test unique n’est pas suffisant pour décider si une substance est un perturbateur endocrinien ; plusieurs tests doivent être effectués et être ensuite évalués dans leur ensemble par des experts dans le cadre d’une approche fondée sur le poids de la preuve.

Pour ce qui concerne les effets cocktails, l’agence indique les aborder brièvement parmi d’autres questions sujettes à débat scientifique :

L’avis de l’EFSA aborde également brièvement plusieurs questions relatives aux tests sur des substances chimiques qui ne sont pas uniquement associées au phénomène de la perturbation endocrinienne: notamment les « fenêtres de sensibilité » […], et d’autres questions liées à la toxicologie chimique et encore sujettes à un débat scientifique, tels que les effets à faible dose, les courbes dose-réponse non monotones […] et l’exposition combinée à de multiples substances chimiques. L’Autorité recommande, dans le cadre du suivi de cet avis, de réaliser des travaux supplémentaires pour clarifier dans un contexte plus large la façon dont ces divers aspects pourraient avoir une influence sur les approches actuelles d’évaluation des risques et sur les stratégies expérimentales des substances chimiques quelles qu’elles soient.

Pour les porteurs de la cause des perturbateurs endocriniens, tout fini par reposer sur le règlement REACH qui en pratique ne permettrait pas d’imposer la prise en compte exhaustive des connaissances sur les substances. Selon un récent rapport, le règlement échouerait en cela à appliquer son principe « no data, no market » à un niveau élevé de protection de la santé humaine et de l’environnement10.

Le cas français. Portrait du législateur en régulateur de risque

Dans le cadre français, l’événement marquant est constitué par le surgissement du dossier du Bisphénol A, et en particulier de ses usages dans les biberons. En termes d’intensité des mobilisations politico-médiatiques, le BPA surgit en 2008 et conduit d’abord à son interdiction pour les biberons, sur proposition du Sénat en juin 2010, puis à une interdiction générale dans les contenants alimentaires au 1er janvier 201511. Le Réseau Environnement Santé (RES) qui a porté le dossier en en faisant l’étendard de la lutte contre les pollutions chimiques, considère malgré tout que la lutte contre le BPA se solde par une victoire et en fait le point de départ d’un combat de longue durée contre tous les perturbateurs endocriniens, La problématique des « effets cocktail » devient du même coup centrale dans l’argumentation du RES, et d’André Cicolella en particulier12, qui à travers des interventions continues dans de multiples arènes, pousse sans cesse à l’adoption de nouvelles mesures régulatoires.

Pour autant l’intérêt du politique pour la question des effets des cocktails chimiques ne se cantonne pas au cas du Bisphenol et s’étend sur toute une gamme de problèmes déjà constitués, comme les pesticides13, les abeilles14 et les émissions des incinérateurs15.

C’est entre autres avec la question de l’implantation d’un incinérateur, que la ville de Champlan s’est vue propulsée quelques mois au rang de témoin des expositions multiples. Selon François Moisan de l’Ademe, « Nathalie Kosciusko-Morizet souhaitait que Champlan constitue ainsi un « laboratoire » d’une démarche exemplaire visant à étudier l’impact des pollutions qui affectent, à des degrés divers, les populations des grandes agglomérations. »16 Il rappelle combien l’enjeu principal de l’étude, « identifier le cumul des pollutions et leur potentiel impact sanitaire », constituait une nouveauté face aux approches sectorielles classiques.

La cause des « effets cocktails » semble avoir trouvé un porteur auprès de la nouvelle Ministre de l’écologie et du développement durable, puisqu’elle lance en 2011, le Plan national sur les résidus de médicaments (PNRM) qui vise à évaluer les risques posés par la présence de ces molécules dans les eaux, et pour cela à les quantifier jusqu’au plus faibles taux, avec à l’esprit que ces « molécules actives » […] peuvent également s’ajouter à d’autres perturbateurs [endocriniens], créant un effet « cocktail », qui retentit aussi bien sur la santé humaine que sur la santé animale » .17

Une fois en campagne pour la Mairie de Paris, celle qu’il est devenu courant d’appeler NKM affiche, dans son programme, la volonté de réduire l’exposition aux perturbateurs endocriniens des Parisiens, en proposant particulièrement de promouvoir le bio dans les cantines scolaires.

Autres marques de saisie de la question par les parlementaires, la recherche de l’expression « «effet cocktail » dans les questions parlementaires montre l’impact des discussions au niveau européen avec la montée du nombre de QP en 2013, et en particulier le dépôt conjoint de 92 questions les 17-18 avril 2013.

Distribution mensuelle des questions parlementaires et de leurs réponses répondant aux mots-clés « effet cocktail » et « effets cocktails »

Distribution mensuelle des questions parlementaires et de leurs réponses répondant aux mots-clés « effet cocktail » et « effets cocktails »

Le texte de ce tsunami de questions, identiques au nom du parlementaire près, met l’accent sur les mélanges :

Or l’exposition est accrue lorsque l’on utilise différents produits comportant la même molécule, dont les doses s’additionnent pour atteindre un niveau de risque significatif. Des molécules différentes peuvent également avoir des modes d’action similaires dont les effets se cumulent. […] En application du principe de précaution, le cadre réglementaire européen devrait être renforcé – en prenant en compte « l’effet cocktail » dans l’évaluation de la toxicité des produits – et les molécules ayant des effets de perturbateurs endocriniens avérés ou suspectés retirées des formulations.

Ce à quoi le gouvernement répond (ce qui rend compte du pic de juillet-août) que le processus de prise en compte est en cours :

À la suite de la conférence environnementale des 14 et 15 septembre 2012, le Gouvernement a décidé d’élaborer une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens, qui comprend des actions dans le domaine de la recherche, de l’expertise, de l’encadrement législatif et réglementaire et de l’information du public. Cette stratégie implique des recherches sur tous les effets néfastes que pourraient présenter ces substances, y compris les effets « cocktails ».

N’oublions pas FNE dans ce rapide tableau des porteurs de la cause en France, et notamment la lettre RSE 76 de mars-avril 2013 dans laquelle Sophie Fleckenstein déplore l’absence de prise en compte des effets cocktails lors de l’enregistrement dans REACH.

En France, la question des effets cocktails est un nœud de discorde important dans le dossier des pesticides . D’une part cette question est centrale dans l’attribution d’une causalité des insecticides dans la disparition des abeilles et se trouve au cœur de l’argumentation et notamment celle des réfutations par les industriels de la chimie18. D’autre part, elle est également un point d’achoppement dans le dossier de l’impact sanitaire des résidus de pesticides dans l’alimentation humaine. En réponse à la sortie du livre de Marie-Monique Robin19, l’UIPP maintient qu’ « on ne s’empoisonne pas en mangeant » et tente de réfuter l’effet cocktail ou du moins de le minimiser en indiquant qu’ « on ne sait pas grand chose des conséquences sur la santé des mélanges de produits ».20

Dans un texte publié sur le site de l’INRA en juin 201321, une étude est mise en avant comme «première démonstration expérimentale d’un effet cocktail pour un mélange de cinq pesticides trouvés dans l’alimentation humaine ». Mélangées, ces molécules se révèlent plus toxiques que prises séparément. Et l’effet mesuré n’est pas négligeable puisqu’il s’agit d’un endommagement de l’ADN sur des lignées de cellules humaines cultivées in vitro. Or, on sait que les consommateurs sont exposés continûment à de faibles quantités de résidus de pesticides contenus dans l’alimentation. D’après une étude de l’EFSA, près de la moitié des échantillons testés en 2008 dans l’UE en contiennent, et il s’agit souvent de mélanges de pesticides : 27% des échantillons en contiennent au moins deux, 9% plus de quatre.

La question de l’éventuelle synergie d’action entre ces molécules se pose donc depuis longtemps, mais il n’y avait pas eu jusqu’à présent de preuve expérimentale chez l’Homme. Le test de génotoxicité mis au point dans l’unité ToxAlim de l’Inra de Toulouse s’appuie sur un cocktail de cinq pesticides, trouvé surtout dans les fruits et légumes, mais jugé assez peu spécifique. Seules deux des cinq molécules prises isolément ont des effets génotoxiques sur des cellules d’une lignée de foie après 24h d’exposition. Le fludioxonil, le plus toxique des deux, produit des effets à partir d’une concentration de 4 micromolaires. Mais voilà que le mélange équimolaire des cinq composés se révèle génotoxique dès 3 micromolaires, ce qui correspond à 0,6 micromolaire pour chaque composé. Aucun des cinq éléments pris isolément n’étant toxique à 0,6 micromolaire, du moins dans les courbes doses-réponses obtenues, il y a donc bien un effet de synergie. Le test du mélange dans les proportions observées dans l’alimentation montre que des effets toxiques à partir de 30 micromolaires. Comme pour l’étude du mélange équimolaire, l’effet observé à 30 micromolaires est supérieur à l’effet attendu pour les molécules seules.

« Nos résultats sur lignées cellulaires démontrent un effet génotoxique du fludioxonil et du cyprodinil sur des lignées de cellules humaines de foie, ainsi qu’un effet de synergie entre ces deux molécules conclut Marc Audebert. On ne peut cependant pas extrapoler ces résultats in vivo. Les doses auxquelles nous sommes exposés sont, a priori, bien inférieures aux doses qui seraient toxiques sur un organisme entier, bien qu’on ne puisse pas accéder à ces valeurs sans une certaine marge d’incertitude. Nos travaux posent avant tout la question des méthodes d’évaluation des molécules potentiellement toxiques que sont les pesticides. Cette évaluation devrait être réactualisée régulièrement au fur et à mesure que de nouveaux tests de toxicité sont mis au point. De plus, les molécules qui révèlent une toxicité, et a fortiori un effet cocktail, devraient être retirées en priorité dans le cadre de plans de réduction d’intrants par exemple. Six des 25 substances testées dans les cocktails ont d’ailleurs été retirées depuis le début de l’étude.»22

Conclusion…

La multiplication des alertes et des controverses autour des pesticides, du Bisphénol A, et tous les agents perturbateurs endocriniens avérés ou potentiels (comme les phtalates), mais aussi les confrontations – et les concertations –  répétées entre ONG et agences gouvernementales, dont au premier chef l’ANSES, ont ainsi conduit à un changement de statut des polluants chimiques dans les arènes publiques : désormais les effets cocktails font partie de la liste des thèmes discutés, partagés et continûment documentés dans le champ des questions sanitaires et environnementales.

Les trois contributions précédentes ne donnent qu’un aperçu de ce qui remonte des corpus accumulés. Il faudra bien entendu prolonger l’enquête, en remontant dans le temps tout en suivant les protagonistes dans les multiples arènes, en France, en Europe et dans le monde. Les formes combinatoires de la causalité nous réservent encore bien des surprises. C’est le cas de la figure du « scénario double coup » (dual-hit hypothesis), dans les interactions gènes-environnement liant pesticides et maladie de Parkinson, selon une étude récemment publiée dans la revue Cell : la combinaison d’une mutation génétique et d’une exposition à des pesticides crée un double stress mitochondrial, inhibant une voie moléculaire et conduisant à la mort des neurones23 Hum … revoici les neurotoxiques … De quoi susciter d’autres rebondissements, et contribuer à transformer les chercheurs impliqués en prophètes de malheur …

  1. John Dewey, Logique. Théorie de l’enquête, Paris, PUF, 1995,  p. 169. []
  2. Institut de l’Amiante, L’amiante et la santé : une mise au point scientifique, rapport du 16 septembre 1988. []
  3. EPA, Indoor Air Pollution: An Introduction for Health Professionals, 30/06/1993, énoncés n°374-376. []
  4. Roger et Bella Belbéoch, « Il faut sortir de l’impasse nucléaire avant la catastrophe c’est possible ! », 1 juin 1997, énoncé n° : 275- 280 []
  5. « Mesurer les risques », Sud Ouest, Lundi 31 janvier 2005, p. 11. []
  6. COM(2012) 252 final []
  7. Conclusions du Conseil sur les effets combinés des produits chimiques. 2988e session du Conseil «Environnement» du 22 décembre 2009 (Bruxelles []
  8. C’est également la position de l’EPA sur la question : considérer que la dose maximale admissible doit être calculée en additionnant celles des substances de même action. []
  9. « Scientific Opinion on the hazard assessment of endocrine disruptors: Scientific criteria for identification of endocrine disruptors and appropriateness of existing test methods for assessing effects mediated by these substances on human health and the environment », EFSA Journal 2013;11(3):3132 [84 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2013.3132. []
  10. ClientEarth, REACH registration and endocrine disrupting chemicals, July 2013. []
  11. Les associations et les députés écologistes plaidaient pour une interdiction totale à compter de janvier 2014. Le Réseau Environnement Santé (RES) déplore le manque de cohérence du calendrier : « si les 0-3 ans devraient bénéficier de cette interdiction dès 2013, les femmes enceintes, et donc les enfants à naître jusqu’à cette date, devront patienter jusqu’en 2015 pour bénéficier de contenants et ustensiles sans BPA ». []
  12. André Cicolella  « Santé et Environnement : la 2e révolution de Santé Publique », Santé Publique 3/2010 (Vol. 22), p. 343-351. www.cairn.info/revue-sante-publique-2010-3-page-343.htm. []
  13. Question 45457 de Jean-Claude Abrioux du 03/08/2004. []
  14. Question 114098 de Geneviève Gaillard du 12/07/2011. []
  15. Question 04084 de M. Christian Cambon du 17/04/2008. []
  16. François Moisan, « Champlan, un programme d’études scientifiques, une démarche participative avec les Champlanais », Environnement, Risques & Santé, Volume 8, Numéro 3, 173-4, Mai-Juin 2009. []
  17. Paul Benkimoun, « Un plan national pour limiter les résidus de médicaments dans l’environnement », Le Monde, 31 mai 2011. []
  18. Pour une approche historique de la régulation des pesticides en France voir Nathalie Jas, «Public Health and Pesticides Regulation in France before and after Silent Spring», in Soraya Boudia et Nathalie Jas (dir), Risk Society in Historical Perspective, History and Technology, volume 23, numéro 4, décembre 2007, pp. 369-388.. []
  19. Marie-Monique Robin, Notre poison quotidien, Paris, La Découverte, 2011. []
  20. « L’industrie des pesticides affirme : « on ne s’empoisonne pas en mangeant » », AFP, 10 mars 2011 ; « L’espérance de vie a commencé à baisser », Libération, 15 mars 2011. []
  21. P. Mollier, « Les effets cocktails des substances toxiques démontrés in vitro », INRA, 26 juin 2013. []
  22. INRA, art.cit. []
  23. « Mutation génétique et pesticides. Une combinaison létale dans la maladie de Parkinson », Le Quotidien du médecin, 28 novembre 2013. []

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